HEPATITIS TOXICA

Carlos Sánchez David, MD
Oficina de Recursos Educacionales - FEPAFEM


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La hepatitis es un proceso inflamatorio y necrótico de las células hepáticas que puede ser producido por toxinas, virus, gran diversidad de medicamentos y agentes químicos. Es cada vez más frecuente el hallazgo de daño hepático inducido por estos últimos elementos con presentación de una gama amplia de manifestaciones clínicas y bioquímicas, que van desde la simple elevación asintomática de las cifras de aminotransferasas hasta la presentación clínica de enfermedades como hepatitis aguda y necrosis hepática fulminante.

ETIOPATOGENIA

Son muchos los fármacos y agentes químicos que pueden causar hepatitis indistinguible de la forma viral. Estas reacciones son idiosincráticas, impredecibles y no dependen, por lo general, de la dosis.

El hígado tiene una gran capacidad de reserva funcional, por lo cual su funcionamiento no se altera cuando sólo existen lesiones localizadas o focales. La capacidad de reserva se sobrepasa cuando el daño afecta el órgano de manera difusa, dando origen a una serie de perturbaciones fisiológicas con expresión clínica y bioquímica que constituyen el síndrome de insuficiencia hepática.

Las lesiones hepáticas se clasifican con base en el mecanismo del daño que suele ser clasisficado en dos categorías: daño directo y hepatotoxicidad idiosincrática.

Los fármacos y químicos que causan daño directo desencadenan reacciones reproducibles y dosis dependiente. La gran mayoría de las personas expuestas sufren daño que se manifiesta varios días después de la exposición. Por su parte, los hepatotóxicos, por idiosincracia, causan daño díficilmente reproducible, afectan solo a la minoría de las personas expuestas; pueden ser o no dosis dependiente y usualmente requieren varias semanas de exposición antes de que se manifiesten los síntomas clínicos. Esta clase de respuesta es una reacción de hipersensiblidad inmunológica que se acompaña de hipertermia, linfoadenopatía, artritis o artralgias, rash y eosinofilia. En todo caso, se reconoce una predisposición inmunológica individual en donde participa el complejo mayor de histocompatibilidad de los leucocitos HLA.

Ante la injuria la célula hepática interpone mecanismos de defensa que incluyen la acción enzimática de las glutatión -S- transferasas, peroxidasas, hidrolasas y glucuronil transferasas. Es posible que la deficiencia genética de estas sustancias sean las determinantes de la susceptibilidad especial al daño por medicamentos (Cuadro No. 1).

Cuadro No. 1

PRINCIPALES LESIONES HISTOPATOLOGICAS HEPATOCELULARES CAUSADAS POR MEDICAMENTOS Y SU CORRELACION CON ALTERACIONES BIOQUIMICAS

Tipo de lesión

Aminotransferasa

Fosfatasa alcalina

Ejemplo

Necrosis aguda

Hepatitis aguda

Colestasis

Aum. 10-500 veces

Aum. 10-200 veces

Aum. 5-10 veces

Aum. 1-2 veces

Aum. 1-2 veces

Aum. 1-3 veces

AINES - tetracloruro de carbono

Antituberculosos, anticonvulsivantes

Etanol

Necrosis centrolobulillar hepática. El medicamento que con frecuencia se relaciona con esta patología es el acetaminofén. La absorción de este fármaco se produce lentamente en el estómago y con mayor rapidez en el intestino delgado. La vida media sérica es de 2 horas cuando se administra a dosis terapéuticas, pero aumenta hasta 8 horas cuando se ingieren dosis hepatotóxicas. El acetaminofén se conjuga de diferentes formas en el hígado, con la consiguiente eliminación de metabolitos no tóxicos mediante excreción urinaria. El 4%, sin embargo, es metabolizado por las enzimas P-450 hacia un metabolito tóxico que se neutraliza posteriormente mediante conjugación con glutatión. Se produce produce hepatoxicidad cuando la cantidad de este metabolito tóxico excede el aporte de glutatión.

Se produce un cuadro de toxicidad tras la ingestión aguda de 140 mg/kg en el niño o de 10 g en el adulto.

Otro fármaco que produce necrosis en 1/10.000 sujetos es el halotano. Esta hepatitis es más común en mujeres obesas o en personas que se someten por segunda vez a dicho anestésico. El cuadro clínico, caracterizado por fiebre, elevación de las aminotransferasas y eosinofilia aparece de 1-12 días después de la exposición.

DIAGNOSTICO

Este se fundamenta en los antecedentes próximos de haber recibido analgésicos (acetaminofén, AINES), halotano, anticonvulsionantes (carbamacepina, fenitoina o valproato de sodio) o haber estado expuesto a tetracloruro de carbono o arsénico (Cuadro No. 2)

Cuadro No. 2

MECANISMOS DE DAÑO HEPÁTICO POR MEDICAMENTOS Y AGENTES QUÍMICOS

Mecanismo

Ejemplo

Tóxico intrínseco

Directo

Mediado por el metabolismo del compuesto

Por idiosincrasia

hipersensibilidad

Tetracloruro de carbono, arsénico

AINES, acetaminofen, Tetracloruro de carbono

Anticonvulsivantes, halotano, isoniacida, rifampicina

Las manifestaciones clínicas son dolor abdominal, hepatomegalia ictericia, elevación de las cifras de transaminasas y bilirrubinas. En la intoxicación por acetaminofén se describen estadíos bien delimitados enumerados en el cuadro No. 3.

Mención especial amerita la intoxicación por fósforo blanco, presente en productos insecticidas, pirotécnia y manufactura de fertilizantes. El fósforo causa destrucción tisular, con trastorno del metabolismo de los carbohidratos, grasas y protéinas en el hígado. El depósito de glucógeno se inhibe y el depósito de grasa aumenta.

Cuadro No. 3

ESTADIOS CLINICOS DE LA TOXICIDAD POR ACETAMINOFEN

Estadio

Signos y Síntomas

I 2-24 hrs post-ingestion

II 24-48 hrs

III 48-72 hrs

Anorexia, nausea, vomito, malestar

Aumento de SGOT, SPT y bilirrubinas, ictericia

Ictericia, hemorragias, encefalopatía, coma, convulsiones, insuficiencia renal

Clínicamente las lesiones del parenquima hepático se correlacionan con la gravedad de la insuficiencia hepática y la lesión histológica. La insuficiencia hepática aguda "benigna" se caracteriza por ictericia, astenia, insomnio, náusea, vómito y oliguria, acompañados de hiperbilirrubinemia y disminución de la esterificación del colesterol. En la insuficiencia hepática grave, las manifestaciones anteriores son más importantes y se agregan trastornos psiquicos, ascitis y edema, hemorragias y "hedor hepaticus". Las alteraciones bioquímicas son disminución de la síntesis protéica (albúmina, protrombina, fibrinógeno) y la deficiente conversión de amoníaco en úrea.

TRATAMIENTO

Excluidas otras causas de hepatitis (viral, hemacromotosis o deficiencia de alfa 1 antitripsina) e identificado el medicamento causante de la hepatoxicidad se descontinua este de manera inmediata.

Si el medicamento es el acetaminofén se prescribe N-acetilcisteina en dosis variables según la gravedad del caso y si se trata de un niño o un adulto. La acetilcisteina es más eficaz cuando se administra en las primeras 10 horas post ingestión. La dosis inicial es de 140 mg/kg por vía oral diluidos al 1:3 en jugo o en agua azucarada. Posteriormente se administran dosis de 70 mg/kg cada 4 horas durante 3 días. Si el paciente vomita se pueden utilizar las ampollas de 300 mg cada una por vía IM o IV diluidas en dextrosa al 5%, en infusión lenta.

Actualmente existen medicamentos que tienen la función de suplir las deficiencias enzimáticas causadas por las lesiones del hepatocito (por ejemplo S-adenasil-L-metionina) útiles especialmente en la hepatitis por alcohol y la intoxicación por fósforo. En este último caso se sugiere el uso del medicamento por vía intravenosa, 100-200 mg, cada 8 horas, variando la dosis según la evaluación del paciente.

La recuperación, en la mayoría de los pacientes, requiere 2 a 3 semanas período durante el cual se prescriben medidas de soporte.

LECTURAS RECOMENDADAS

García LA. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflamatory drugs and the rele of rest factors. Arch Intern Med 154:311, 1994

Rumack BH, Peterson RC. Acetaminofen overdose.

Arch Intern Med 141:380, 1985

Suppa M. Drug induced toxic hepatitis.

Clin Ter 144:265, 1994

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Actualizada a 28/02/2014